Trước cả khi ra đời, bác gái bên nội của Wilhelmine là Luise Ulrike của Phổ, Vương hậu Thụy Điển, bấy giờ là trữ phi và đang mang thai (chính là Quốc vương Gustav III của Thụy Điển) đã đùa với "Hulla", tức là August Wilhelm hãy mau chóng có con gái:

Thậm chí hai năm sau đó, khi August Wilhelm chào mừng sự ra đời của con trai thứ hai là Heinrich, Vương hậu Luise Ulrike, dù vui mừng cho em trai nhưng vẫn bày tỏ sự không hài lòng khi August Wilhelm vẫn chưa có con gái:

Thậm chí là sau này, Luise Ulrike đã bày tỏ với anh trai Friedrich II mong muốn cho con trai Gustav kết hôn với Wilhelmine nhưng đã bị Friedrich II từ chối.[7]

Ngày 4 tháng 10 năm 1767 tại Berlin, Wilhelmine kết hôn với Willem V xứ Oranje, Thống đốc Hà Lan cuối cùng.[8][9] Người có công dàn xếp cuộc hôn nhân là Ludwig Ernst xứ Braunschweig-Wolfenbüttel, người bác bên ngoại của Wilhelmine.[10] Mặt khác chính Quốc vương Friedrich II của Phổ cũng muốn Willem V kết hôn với cháu gái.[11] Luận về thân phận, Wilhelmine có bậc xưng cao nhất trong triều đình Oranje là Royal Highness (Vương thân Điện hạ) trong khi chồng chỉ có bậc kính xưng thấp hơn là Serene Highness (tạm dịch: Điện hạ Cao trọng).[12]

Theo ghi nhận đương thời, Wilhelmine và chồng có đời sống hôn nhân hạnh phúc.[11] Wilhelmine được miêu tả là người " có học vấn tốt, thông minh, tràn đầy năng lượng và hòa đồng".[13] Qua thời gian, Wilhelmine dần chiếm được sự tín nhiệm của chồng và Willem V đã thảo luận chính sự với vợ, điều này đồng thời cũng làm suy yếu vị thế thống trị của người bác Ludwig Ernst đối với chồng Wilhelmine.[14] Và dù rằng là bác cháu, nhưng Wilhelmine lại có tư tưởng chính trị đối lập với Ludwig Ernst.[13] Thậm chí, Thân vương phi còn bày tỏ sự bất mãn với Ludwig Ernst với Friedrich II và nhìn nhận rằng Lugwid Ernst không có khả năng cai trị.[15]